Che il nostro intestino avesse un ruolo importante per la salute generale del corpo, questo si sapeva già da tempo. Ma che i batteri intestinali potessero essere il grilletto nascosto dietro malattie devastanti come la SLA e la demenza frontotemporale, ecco, questo è qualcosa che nessuno si aspettava davvero. Eppure uno studio appena pubblicato sulla rivista Cell Reports, condotto dai ricercatori della Case Western Reserve University, racconta esattamente questa storia. E la racconta con dati piuttosto convincenti.

Il gruppo di ricerca ha individuato un meccanismo molecolare preciso: alcuni microbi presenti nel sistema digerente producono forme infiammatorie di glicogeno, uno zucchero che innesca risposte immunitarie capaci di danneggiare le cellule cerebrali. Tradotto in parole più semplici, certi batteri intestinali fabbricano sostanze che il nostro sistema immunitario interpreta come una minaccia, scatenando un attacco che finisce per colpire il cervello. Un fuoco amico, se vogliamo, con conseguenze terribili.

Perché alcune persone si ammalano e altre no

Una delle domande che da anni tormenta i neurologi riguarda proprio questo: come mai individui con la stessa predisposizione genetica hanno destini così diversi? La mutazione del gene C9ORF72 è la causa genetica più comune di SLA e demenza frontotemporale, eppure non tutti i portatori sviluppano la malattia. Lo studio offre una spiegazione credibile. I batteri intestinali agirebbero come un fattore ambientale decisivo, una sorta di interruttore che determina se la malattia si manifesta oppure resta silente.

I numeri parlano chiaro: tra i 23 pazienti affetti da SLA e demenza frontotemporale analizzati nello studio, il 70% mostrava livelli elevati di glicogeno batterico dannoso. Tra i soggetti sani, invece, questa percentuale scendeva a circa un terzo. Aaron Burberry, professore nel Dipartimento di Patologia della Case Western Reserve, ha spiegato che questi zuccheri batterici provocano risposte immunitarie direttamente collegate al danno cerebrale osservato nei pazienti.

Nuove possibilità terapeutiche all’orizzonte

La parte davvero entusiasmante della ricerca riguarda le prospettive di cura. Perché non si tratta solo di aver capito un meccanismo, ma di aver già dimostrato che intervenire su di esso funziona. Alex Rodriguez Palacios, altro ricercatore coinvolto nello studio, ha dichiarato che il team è riuscito a ridurre i livelli di questi zuccheri dannosi negli esperimenti, ottenendo un miglioramento della salute cerebrale e un allungamento della durata della vita nei modelli animali.

Questo apre scenari concreti. Si parla di nuovi biomarcatori per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di terapie mirate sull’intestino, e di farmaci progettati per agire sulla connessione tra apparato digerente e cervello. Burberry ha anticipato che il prossimo passo sarà condurre studi più ampi sulle comunità microbiche intestinali dei pazienti con SLA e demenza frontotemporale, prima e dopo l’esordio della malattia. Ha anche aggiunto che trial clinici per verificare se la degradazione del glicogeno batterico possa rallentare la progressione della malattia potrebbero partire entro un anno.

La ricerca è stata resa possibile da tecniche di laboratorio avanzate, tra cui l’uso di modelli murini completamente privi di batteri, allevati in condizioni sterili. Un approccio che ha permesso di isolare con precisione l’effetto dei singoli microbi sulla malattia. Il fatto che un organo così lontano dal cervello possa avere un ruolo tanto determinante in queste patologie costringe a ripensare molte certezze. E forse, per una volta, la risposta a malattie che sembravano invincibili stava proprio dove nessuno pensava di cercarla.

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Una proteina legata alla SLA e alla demenza potrebbe avere un ruolo molto più ampio di quanto la comunità scientifica avesse immaginato fino a oggi. Un gruppo di ricercatori del Houston Methodist Research Institute ha scoperto che la proteina TDP43 controlla un processo fondamentale di riparazione del DNA, e che quando i suoi livelli si alterano, le conseguenze possono essere devastanti sia per il cervello che per il rischio oncologico. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nucleic Acids Research, apre scenari del tutto nuovi nel modo di comprendere malattie neurodegenerative e tumori.

Il meccanismo coinvolto si chiama DNA mismatch repair, ovvero quel sistema che corregge gli errori che si verificano quando le cellule copiano il materiale genetico. Funziona un po’ come un correttore di bozze biologico. Il problema emerge quando la proteina TDP43 non è presente nelle giuste quantità: se ce n’è troppa o troppo poca, i geni responsabili della riparazione diventano iperattivi. E qui succede qualcosa di paradossale. Invece di proteggere le cellule, questa attività eccessiva finisce per danneggiare i neuroni e destabilizzare il genoma, aumentando potenzialmente il rischio di sviluppare un cancro.

Come ha spiegato il ricercatore principale Muralidhar L. Hegde, professore di neurochirurgia al centro di neuroregenerazione dell’istituto, la proteina TDP43 non è semplicemente una delle tante proteine che legano l’RNA. È un regolatore critico del meccanismo di riparazione del DNA, e questo ha implicazioni enormi per malattie come la sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale, dove questa proteina smette di funzionare correttamente.

TDP43 collegata anche all’aumento delle mutazioni nei tumori

La parte forse più sorprendente dello studio riguarda il legame con il cancro. Analizzando grandi database oncologici, il team ha trovato che livelli elevati di TDP43 erano associati a un numero maggiore di mutazioni all’interno dei tumori. Questo dato colloca la proteina TDP43 in una posizione davvero unica nella biologia umana, all’incrocio tra neurodegenerazione e oncologia.

Hegde ha sottolineato che la biologia di questa proteina è molto più ampia di quanto si pensasse. Nei tumori, la proteina risulta sovraespressa e correlata a un carico mutazionale più elevato. Due categorie di malattie enormi, collegate da un unico protagonista molecolare. Non capita spesso.

Verso nuove strategie terapeutiche

C’è anche un risvolto che guarda al futuro delle terapie. Nei modelli di laboratorio, i ricercatori sono riusciti a ridurre l’attività eccessiva di riparazione del DNA causata da livelli anomali di TDP43, ottenendo un parziale recupero del danno cellulare. Controllare il meccanismo di riparazione del DNA potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica concreta, anche se la strada dalla ricerca di base alla clinica resta lunga.

Lo studio ha coinvolto collaboratori di diverse istituzioni, tra cui l’MD Anderson Cancer Center, l’Università del Massachusetts, l’UT Southwestern Medical Center e la Binghamton University. Il finanziamento è arrivato principalmente dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke, dal National Institute on Aging e dallo Sherman Foundation Parkinson’s Disease Research Challenge Fund. Una rete di competenze che dà il peso della portata di questa scoperta sulla proteina TDP43, destinata probabilmente a cambiare più di un capitolo nei libri di neurologia e oncologia.

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