Una proteina legata alla SLA e alla demenza potrebbe avere un ruolo molto più ampio di quanto la comunità scientifica avesse immaginato fino a oggi. Un gruppo di ricercatori del Houston Methodist Research Institute ha scoperto che la proteina TDP43 controlla un processo fondamentale di riparazione del DNA, e che quando i suoi livelli si alterano, le conseguenze possono essere devastanti sia per il cervello che per il rischio oncologico. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nucleic Acids Research, apre scenari del tutto nuovi nel modo di comprendere malattie neurodegenerative e tumori.

Il meccanismo coinvolto si chiama DNA mismatch repair, ovvero quel sistema che corregge gli errori che si verificano quando le cellule copiano il materiale genetico. Funziona un po’ come un correttore di bozze biologico. Il problema emerge quando la proteina TDP43 non è presente nelle giuste quantità: se ce n’è troppa o troppo poca, i geni responsabili della riparazione diventano iperattivi. E qui succede qualcosa di paradossale. Invece di proteggere le cellule, questa attività eccessiva finisce per danneggiare i neuroni e destabilizzare il genoma, aumentando potenzialmente il rischio di sviluppare un cancro.

Come ha spiegato il ricercatore principale Muralidhar L. Hegde, professore di neurochirurgia al centro di neuroregenerazione dell’istituto, la proteina TDP43 non è semplicemente una delle tante proteine che legano l’RNA. È un regolatore critico del meccanismo di riparazione del DNA, e questo ha implicazioni enormi per malattie come la sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale, dove questa proteina smette di funzionare correttamente.

TDP43 collegata anche all’aumento delle mutazioni nei tumori

La parte forse più sorprendente dello studio riguarda il legame con il cancro. Analizzando grandi database oncologici, il team ha trovato che livelli elevati di TDP43 erano associati a un numero maggiore di mutazioni all’interno dei tumori. Questo dato colloca la proteina TDP43 in una posizione davvero unica nella biologia umana, all’incrocio tra neurodegenerazione e oncologia.

Hegde ha sottolineato che la biologia di questa proteina è molto più ampia di quanto si pensasse. Nei tumori, la proteina risulta sovraespressa e correlata a un carico mutazionale più elevato. Due categorie di malattie enormi, collegate da un unico protagonista molecolare. Non capita spesso.

Verso nuove strategie terapeutiche

C’è anche un risvolto che guarda al futuro delle terapie. Nei modelli di laboratorio, i ricercatori sono riusciti a ridurre l’attività eccessiva di riparazione del DNA causata da livelli anomali di TDP43, ottenendo un parziale recupero del danno cellulare. Controllare il meccanismo di riparazione del DNA potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica concreta, anche se la strada dalla ricerca di base alla clinica resta lunga.

Lo studio ha coinvolto collaboratori di diverse istituzioni, tra cui l’MD Anderson Cancer Center, l’Università del Massachusetts, l’UT Southwestern Medical Center e la Binghamton University. Il finanziamento è arrivato principalmente dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke, dal National Institute on Aging e dallo Sherman Foundation Parkinson’s Disease Research Challenge Fund. Una rete di competenze che dà il peso della portata di questa scoperta sulla proteina TDP43, destinata probabilmente a cambiare più di un capitolo nei libri di neurologia e oncologia.

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