Perché Ozempic non funziona per tutti: la genetica nasconde la risposta
Chi assume Ozempic o farmaci simili per il diabete e la perdita di peso potrebbe non ottenere i risultati sperati, e la ragione potrebbe essere scritta nel DNA. Uno studio appena pubblicato su Genome Medicine, frutto di una collaborazione internazionale guidata dalla Stanford Medicine, ha portato alla luce un fenomeno fino a oggi sconosciuto: la cosiddetta resistenza al GLP-1. In pratica, circa il 10% della popolazione porta specifiche varianti genetiche che rendono questi farmaci meno efficaci, a volte in modo significativo. La scoperta apre un capitolo completamente nuovo nella comprensione di come il corpo risponde a medicinali come Ozempic e Wegovy, oggi tra i più prescritti al mondo.
Il punto centrale è tanto semplice quanto controintuitivo. Le persone con queste varianti genetiche non hanno livelli bassi dell’ormone GLP-1 nel sangue. Anzi, ne hanno di più rispetto alla media. Solo che quell’ormone, nel loro caso, non riesce a fare il proprio lavoro come dovrebbe. Più GLP-1 in circolo, ma meno effetto sulla glicemia. Come ha spiegato Anna Gloyn, professoressa di pediatria e genetica a Stanford, “nonostante livelli circolanti più alti, non abbiamo trovato evidenze di una maggiore attività biologica. Serviva più ormone per ottenere lo stesso risultato.”
Il ruolo dell’enzima PAM e le conferme su topi e umani
Al centro della ricerca ci sono due varianti genetiche legate a un enzima chiamato PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). Questo enzima è l’unico nel corpo umano capace di un processo chimico noto come amidazione, fondamentale per rendere attivi molti ormoni, compreso il GLP-1. Se il PAM non funziona correttamente, gli effetti si propagano a cascata su diversi aspetti della biologia umana.
I ricercatori hanno studiato adulti sani, portatori e non della variante PAM nota come p.S539W, somministrando una soluzione zuccherata e analizzando il sangue ogni cinque minuti per quattro ore. Il risultato ha sorpreso tutti: chi aveva la variante mostrava livelli di GLP-1 più alti, ma senza alcun vantaggio nel controllo della glicemia. Un paradosso biologico che il team ha poi confermato anche nei topi privi del gene PAM, dove il cibo transitava più rapidamente nello stomaco e i farmaci GLP-1 non riuscivano a rallentare lo svuotamento gastrico.
Ulteriori esperimenti condotti con collaboratori a Copenaghen hanno dimostrato che il difetto non riguarda il legame tra l’ormone e il suo recettore, né la trasmissione del segnale. La resistenza, quindi, si annida più a valle nella catena biologica, in un punto che ancora nessuno è riuscito a identificare con precisione.
Cosa cambia per chi assume Ozempic o Wegovy
L’analisi dei dati provenienti da tre trial clinici su 1.119 partecipanti con diabete ha mostrato che chi porta le varianti PAM raggiunge meno frequentemente i livelli target di HbA1c, il parametro di riferimento per il controllo glicemico a lungo termine. Dopo sei mesi di terapia, solo l’11,5% dei portatori della variante p.S539W centrava l’obiettivo, contro il 25% di chi non aveva quelle varianti. E il dato più interessante? Le stesse persone rispondevano normalmente ad altri farmaci per il diabete, come metformina o sulfaniluree. La resistenza è specifica per i farmaci che agiscono attraverso la farmacologia del recettore del GLP-1.
C’è però una nota di cautela importante. Due ulteriori trial con farmaci GLP-1 a lunga durata d’azione non hanno mostrato differenze tra portatori e non portatori, suggerendo che formulazioni più durature potrebbero superare questa forma di resistenza. Sul fronte della perdita di peso, i dati sono ancora troppo limitati per trarre conclusioni definitive.
Gloyn ha paragonato la resistenza al GLP-1 alla ben più nota resistenza all’insulina, ancora oggi non completamente compresa dopo decenni di studi. Ma proprio come per l’insulina, la speranza è sviluppare farmaci “sensibilizzatori” che aiutino chi oggi non risponde a Ozempic e simili. Il cammino verso la medicina di precisione nel trattamento del diabete e dell’obesità è appena cominciato, e questa scoperta potrebbe essere il primo passo concreto per evitare mesi di terapie inefficaci a milioni di pazienti nel mondo.
